L’année 2008 a été marquée de nombreuses désillusions pour la nageuse. Après plusieurs changements d’entraîneurs (Philippe Lucas, Paolo Penso, puis son frère), Laure Manaudou rejoint fin janvier le club de Mulhouse. Elle est entraînée par Lionel Horter. La première grosse échéance de l’année débute avec les Championnats d’Europe d’Eindhoven, aux Pays-Bas. Laure arrive avec un programme allégé, puisque qu’elle ne s’aligne pas sur sa course fétiche du 400 m nage libre, et ne prend pas le départ du 800 m nage libre. Les résultats de la Française sont encourageants puisqu’elle bat deux fois le record de France sur 200 m dos avant de remporter le titre. Elle remporte également le titre sur le 4 x 200 m nage libre, et termine deuxième du 100 m dos. Viennent alors les Championnats de France, qualificatifs pour les Jeux olympiques. Laure est engagée dans six épreuves : 100 m, 200 m, 400 m, 800 m nage libre et 100 m et 200 m dos.

Lundi 21 mai, les grosses déceptions commencent. Laure finit 3e du 400 m, battue par la Roumaine Camelia Potec et la Française Coralie Balmy. Laure se qualifie pour Pékin, mais c'est sa première défaite sur cette distance depuis 2004. Le mardi, elle déclare forfait pour la demi-finale du 200 m nage libre pour se consacrer à la finale du 100 m dos qu'elle remporte. Jeudi 24, elle ne prend pas le départ du 100 m nage libre, ni du 800 m. Le samedi, Laure remporte la finale du 200 m dos, et par la même occasion son troisième billet pour Pékin. Des Jeux olympiques catastrophiques pour la Française. Tout d’abord sur 400 m, où elle termine dernière de la finale, bien loin derrière les autres. Sur 100 m dos, Laure termine avant-dernière de la finale. Le 200 m dos sera pire. La Française ne se qualifie même pas pour la finale, avec le 15e temps des séries. Marquée par ces échecs, Laure ne s’aligne pas sur le 4 x 100 m  quatre nages. Le 6 octobre 2008, Laure change encore de club. Elle rejoint le club de Marseille, où se trouve son nouvel amoureux, Frédérick Bousquet. Elle sera entraînée par Romain Barnier et Emmanuel Poissier.
 

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Nelson Montfort réconforte Laure Manaudou, à l'issue de la finale du 100 mètres olympiques.